Ozempic gibi GLP-1 temelli ilaçlar başlangıçta diyabet tedavisi için geliştirilirken kilo kaybındaki güçlü etkileriyle büyük bir dönüşüm yarattı. Ardından kalp ve böbrek hastalıkları, uyku apnesi ve başka sağlık sorunlarında da fayda sağlayabilecekleri ortaya çıktı. Şimdi ilaç şirketleri, benzer bir sıçramayı oreksinler üzerinden gerçekleştirmeyi hedefliyor.
Oreksinler, nöronlar arasında sinyal taşıyan bir çift nörotransmitter ve temel görevlerinden biri beynin uyanık kalmasını sağlamak. Bu sistemi taklit eden yeni nesil ilaçlar artık klinik araştırmaların son aşamalarına ulaşmış durumda. Hatta ilk örnek de piyasaya çıktı.
ABD'deki ilaç düzenleyicisi, 5 Ağustos'ta Japon ilaç şirketi Takeda'nın geliştirdiği oveporexton'u (Orzeyful) narkolepsi tedavisi için onayladı. Oveporexton, oreksinin bağlandığı hücre yüzeyi reseptörlerini aktive ederek aynı biyolojik yanıtı oluşturan ilk oreksin agonisti oldu.
a').click(); event.preventDefault();">Tam Boyutta Gör Bilmeyenler için narkolepsi, gündüz saatlerinde aşırı uyku hali ve kişinin istemeden uykuya dalmasıyla ortaya çıkıyor. ABD'de yaklaşık 2.000 kişiden birini etkilediği tahmin ediliyor. İrlandalı biyoteknoloji şirketi Alkermes de rakip bir oreksin ilacı geliştiriyor. GLP-1 ilaçlarıyla büyük başarı yakalayan Eli Lilly de yeni dalgayı kaçırmak istemiyor. Şirket, haziran ayında bünyesinde erken aşamada bir oreksin ilacı bulunan biyoteknoloji şirketi Centessa'yı satın aldı.
Morgan Stanley, oreksin ilaçlarının yalnızca narkolepsi ve bağlantılı uyku bozukluklarından 2035 yılına kadar yıllık 16 milyar dolarlık gelir yaratabileceğini öngörüyor.
Oreksinler, gözlerin arkasında bulunan hipotalamustaki az sayıdaki nöron tarafından üretiliyor. Bu moleküller daha sonra OX1R ve OX2R adı verilen iki farklı reseptöre bağlanıyor. OX2R, uyanıklığın korunmasında kritik rol oynarken OX1R daha çok ödül ve motivasyon sistemiyle ilişkili.
OX2R'nin aktive edilmesi noradrenalin, serotonin ve dopamin gibi farklı nörotransmitter sistemlerini harekete geçirerek birlikte çalışmalarını sağlıyor. Bu nedenle oreksinler, beynin uyanıklık mekanizmasında adeta bir orkestra şefi gibi görev yapıyor.
İlaç şirketleri oreksin sistemini yıllar önce baskılamayı başarmıştı. Oreksin antagonistleri, yani oreksinin etkisini engelleyen ilaçlar, 2014'ten beri uykusuzluk tedavisinde kullanılıyor.
Geleneksel uyku ilaçları beynin temel baskılayıcı nörotransmitterlerinden GABA'nın etkisini artırarak sedasyon oluştururken, oreksin antagonistleri doğrudan uyanıklık sinyalini azaltıyor. Böylece beynin uyku mekanizmalarının devreye girmesine izin veriyor.
Şimdi ise hedef, kaybolan oreksin sinyalini yeniden oluşturmak. Özellikle tip 1 narkolepside (NT1) oreksin eksikliği, gündüz aşırı uykululuğunun yanı sıra güçlü duygularla tetiklenen katapleksiye, yani ani kas kontrolü kaybına yol açıyor. Normalde REM uykusunda kasları geçici olarak felç eden mekanizma, oreksin eksikliğinde kişi uyanıkken de devreye girebiliyor. Bu nedenle hasta, örneğin gülerken bile aniden kas kontrolünü kaybedebiliyor.
Bununla birlikte oreksin sistemini yeniden çalıştırmak, onu kapatmaktan çok daha zor. Bir antagonist yalnızca reseptöre bağlanarak oreksinin etkisini engellerken agonistin doğal peptidin biyolojik etkisini taklit etmesi gerekiyor. Üstelik ilacın kan-beyin bariyerini aşarak beyne ulaşması da şart.
a').click(); event.preventDefault();">Tam Boyutta Gör
Takeda'nın ilk denemesi erken aşamada umut verse de bazı hastalarda karaciğer hasarına yol açmasının ardından 2021'de geliştirilmeye son verildi. Şirketin ikinci OX2R agonisti oveporexton ise Mayıs 2025'te yayımlanan klinik sonuçlarla dikkat çekti.
Çalışmada hastalar karanlık bir odada ne kadar süre uyanık kalabildiklerini ölçen Maintenance of Wakefulness Testi'ne tabi tutuldu. Oveporexton kullanan hastalar, doza bağlı olarak plasebo grubuna göre 12,5 ila 25 dakika daha uzun süre uyanık kaldı ve birçok hasta normal aralığa ulaştı.
İlaç ayrıca katapleksi nöbetlerini plaseboya kıyasla yaklaşık üçte iki oranında azalttı. Yan etkiler arasında uykusuzluk bulunurken hastaların yaklaşık üçte birinde rahatsız edici düzeyde idrara çıkma ihtiyacı görüldü.
İlaç şirketlerinin hedefi ise yalnızca narkolepsi değil. Oreksin agonistlerinin tip 2 narkolepsi (NT2) ve hipersomnia gibi diğer aşırı uykululuk hastalıklarında da kullanılması araştırılıyor.
Lilly'nin Centessa'dan aldığı oreksin ilacı bu üç hastalığa karşı test ediliyor. Küçük bir çalışmada ilaç, NT1 hastalarında uyanıklığı 20 dakikadan fazla, NT2 hastalarında ise 10 dakikadan fazla artırdı.
Daha yaygın hastalıklar da yine araştırmalara konu ediliyor. Bunlar arasında DEHB (ADHD) ve uyku apnesi de bulunuyor.
Oreksinin diğer reseptörü OX1R ise bağımlılık, motivasyon ve depresyon açısından daha deneysel bir araştırma alanı oluşturuyor. OX1R'nin bloke edilmesinin bağımlılık kaynaklı aşırı isteği bastırabileceği düşünülüyor. Öte yandan oreksin sisteminin motivasyon ve duygu durum üzerindeki etkisi bu ilaçların depresyon tedavisinde de yeni bir kapı açabileceğini gösteriyor.
Nike'tan ayaklara masaj yapan akıllı terlik
